TOXICOLOGIA
Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
A fenilbutazona é metabolizada no fígado. [1]
Os seus principais metabolitos primários incluem a oxifenobutazona (formada por hidroxilação do anel ), a gama-hidroxifenilbutazona (formada por hidroxilação da cadeia lateral) , a gama-hidroxioxifenobutazona (metabolito di-hidróxido), e a 4-hidroxifenilbutazona, sendo que os dois primeiros metabolitos possuem propriedades analgésicas e anti-inflamatórias. Também há formação de conjugados glucuronídeos e sulfatados a partir dos metabolitos primários. Cerca de 50% destes conjugados são excretados na urina. [2]
Em cavalos, a gama-hidroxifenilbutazona é um dos principais metabolitos formados (aproximadamente 35%) e existe em duas formas interconvertíveis; a lactona e as formas de cadeia linear. Não se conhece nenhum conjugado glucuronídeo em cavalos. [2]
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Metabolismo/Metabolistos
O perfil farmacocinético da fenilbutazona em humanos é caracterizado por uma clearance muito lenta, um metabolismo extenso, um tempo de semi-vida terminal longo e um elevado grau de ligação (98-99%) a proteínas do plasma, principalmente à albumina. [3]
A fenilbutazona parece ser rapidamente e completamente absorvida no trato gastrointestinal. [1]
Depois da administração oral de uma dose de 300 mg, é obtida uma concentração plasmática máxima da ordem dos 35-50 µg/mL dentro de 3 horas. No entanto, após se atingir o estado de equilíbrio e com a administração diária do fármaco, as concentrações plasmáticas médias são de 95 µg/mL para a fenilbutazona e de 45 µg/mL para o metabolito oxifenobutazona. [1][3]
Uma grande fracção do fármaco no plasma está ligado a proteínas, e o fármaco tem um volume de distribuição baixo (~10 L; 0,15 mL/kg para um peso corporal de 70 kg, em seres humanos). [3] [4]
A fenilbutazona é eliminada depois de ser metabolizada, sendo que apenas 1% é excretada de forma inalterada na urina. Aproximadamente 10% de uma dose única de fenilbutazona é excretada na bílis como metabolitos. A maioria do fármaco é excretado na urina sob a forma de metabolitos (cerca de 72%). [3] [4]
O tempo de semi-vida de eliminação da fenilbutazona no homem é longo, com uma média de cerca de 50 - 105 horas, e apresenta grande variação interindividual e intraindividual. A variação inter-individual é em grande parte devido a fatores genéticos. [3] [4]
A clearance da fenilbutazona pode ser dependente da dose. [3]
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Absorção, Distribuição e Excreção
A um nível molecular, o principal mecanismo de ação dos AINEs, como a fenilbutazona, é a inibição da enzima ciclooxigenase. Este mecanismo explica tanto os efeitos farmacológicos como os efeitos tóxicos. [5]
A ciclooxigenase (COX) existe em duas isoformas, a COX-1 e a COX-2. A COX-2 é responsável pela produção de prostaglandinas pró-inflamatórias. Assim, a inibição local da COX-2 vai diminuir a dor e edema resultantes da inflamação. [6]
Existem ainda outros mecanismos de ação, como a facilitação da apoptose e a interferência na ativação de neutrófilos, que também são responsáveis pelos efeitos da fenilbutazona; todavia o seu papel é muito menor quando comparado com a inibição das COXs. [5]
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Mecanismo de Ação
METABOLISMO / FARMACOCINÉTICA
[1] McEvoy GK (ed.) American Hospital Formulary Service - Drug Information 1999. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 1999 (Plus Supplements)., p. 1760
[2] DHHS/NTP; 1990. Toxicology and Carcinogenesis Studies of Phenylbutazone in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies) p.13 Technical Rpt Series No. 367 NIH Pub No. 90-2822
[3] Lees P, Toutain PL (2013) Pharmacokinetics, pharmacodynamics, metabolism, toxicology and residues of phenylbutazone in humans and horses. Vet J 196: 294–303
[4] Aarbakke J; 1978. Clin Pharmacokinet , 3 (5): 369-80
[5] Caramona M, Esteves AP et al.1999. Anti-inflamatórios não esteróides. In: Prontuário Terapêutico 11, INFARMED, Portugal, pp 385-401
[6] Golan DE, Tashjian AH Jr, Armstrong EJ, Armstrong AW.,2012. Pharmacology of Eicosanoids. In: Tashjian AH Jr (ed) Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, 3rd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp 740-764